Covid-19, die Toten und wir

Kirsten Mertz sah im Frühling dieses Jahres als eine der Ersten in Europa ganz genau, was das neue Coronavirus mit einem Menschen anrichten kann. Im März leitete sie (im Kantonsspital Baselland/Liestal) die erste Obduktion eines an Covid-19 Verstorbenen in der Schweiz. Mitte Oktober schrieb Mertz einen Artikel für die „Nature Research Microbiology Community“, der Aufsehen erregte: „Molekulares Profil eines Killers: wie Covid-19 Autopsien helfen, die neue, tödliche Coronavirus-Erkrankung zu verstehen“. Manch eine® stieß sich an der Formulierung „Killer“, doch Kirsten Mertz steht dazu: „Ich erlebe das Virus bei meiner Arbeit nun einmal als Killer, an dem nicht nur Schwerkranke und alte Gebrechliche sterben.“

In dem Text fasst Mertz die wichtigen Studienergebnisse zusammen, die sie gemeinsam mit KollegInnen aus der Schweiz, Italien und den USA am 8. Oktober im Fachjournal „Nature Communications“ veröffentlich hat. Die Pathologin und ihre Kollegen haben sich das Lungengewebe von 16 Männern und Frauen angeschaut, die von März bis Mai 2020 an Covid-19 gestorben sind. Welche Schäden sind zu erkennen, gibt es individuelle Unterschiede, welchen Anteil an der Gewebezerstörung hat das Virus, welchen Anteil die Immunabwehr?

Autopsien – warum eigentlich?

Autopsien sind unverzichtbar, um besser zu verstehen, um zu sehen, was genau eine Krankheit, ein Erreger, ein Unfall, was auch immer, im Körper des oder der Verstorbenen angerichtet hat. Seit Jahren gehen die Sektionszahlen überall auf der Welt zurück. Dabei ist die Autopsie unerlässlich für die Qualitätssicherung im medizinischen Betrieb – und äußerst wichtig, wenn ein neuer viraler Killer die Weltbühne betritt. Das zumindest hat Kirsten Mertz zu spüren bekommen, als im März immer häufiger das Telefon klingelte. Ärzte riefen an – vor allem aus dem stark betroffenen Tessin – und wollten wissen, warum das Virus für manche Menschen tödlich ist. „Ein Kollege, dem die Patienten nur so unter den Händen wegstarben, rief an und weinte“, erinnert sich Mertz.

Sie und ihre Kollegen beschlossen, andere Forschungsprojekte auszusetzen und sich auf das Coronavirus zu konzentrieren. Als einziges pathologisches Institut im Lande beteiligte sich die Gruppe um Kirsten Mertz auch an der Corona-Diagnostik frischer Abstriche lebender Verdachtsfälle. „Die Testmethode haben wir an unseren Toten validiert“, sagt die Pathologin. Am 9. März leitete Mertz die erste Autopsie eines an Covid-19 Verstorbenen in der Schweiz. Mertz erinnert sich genau daran: „Wir hatten noch überhaupt keine Daten und wussten nicht, was uns erwartet.“ Der Tote, ein älterer Herr, war der zweite in der Schweiz Verstorbene, beim ersten Covid-19-Toten war keine Autopsie gemacht worden. „Wir wussten nicht, wie infektiös der Verstorbene war, legten also Schutzkleidung und den besten Atemschutz, den wir haben, an“, sagt Mertz.

„Ein Kollege, dem die Patienten nur so unter den Händen wegstarben, rief an und weinte.“ (Kirsten Mertz)

Covid-19: in erster Linie eine Lungenkrankheit

Die auffälligsten Veränderungen fanden die Pathologen in der Lunge der Verstorbenen. „Covid-19 ist in erster Linie eine Erkrankung der Lunge, ist aber nicht in allen Fällen auf die Lunge beschränkt. Wir sehen eine sehr stark ausgeprägte Lungenentzündung, aber auch Blutgerinnsel im Körper und Eiweißablagerungen im Herzen“, sagt Mertz. Die Lunge eines Covid-19-Patienten sieht nicht grundsätzlich anders aus, als diejenige eines Menschen, der an einer anderen schweren Infektion verstorben ist. „Das Ausmaß der Lungenentzündung, auch die Einblutungen ins Lungengewebe sind nicht spezielle Erscheinungen, die durch Sars-CoV-2 auftreten. Solche Bilder habe ich auch schon bei Lungenentzündungen gesehen, die durch andere Krankheitserreger verursacht werden“, sagt die Pathologin. Auch eine Herzbeteiligung – Veränderungen des Herzens, etwa eine Entzündung des Herzmuskels – gäbe es auch bei anderen Infektionskrankheiten.

Während dieser ersten Phase der Pandemie war das Team von Kirsten Mertz Tag und Nacht im Einsatz – hoch motiviert im Wissen: „Von dem, was wir hier sehen, was wir hier an den Toten beobachten, sollen möglichst schnell viele andere Menschen erfahren, denn es wird für den Umgang mit der Pandemie von Nutzen sein.“ Die Forscherinnen entnahmen Gewebeproben verschiedener Organe, konzentrierten sich aber zunächst auf die mikroskopische und molekularbiologische Untersuchung des Lungengewebes.

Verstorbene lassen sich in zwei Gruppen einteilen

Recht schnell war klar, dass sich die Verstorbenen in zwei Gruppen einteilen lassen. Je mehr Patientengewebe untersucht wurde, desto deutlicher traten diese beiden Gruppen hervor. Die Pathologen waren einer wichtigen Sache auf der Spur, das merkten alle. Bei der einen Hälfte der Patienten war die Lunge quasi komplett kaputt, die Lungenbläschen zerstört, es fanden sich jedoch nur wenige oder fast keine Sars-CoV-2 Viren mehr in der Lunge. Diese Patienten waren verhältnismäßig spät im Krankheitsverlauf gestorben, im Mittel neun Tage nach der Einlieferung ins Krankenhaus.

Bei der zweiten Gruppe, die ungefähr die andere Hälfte der untersuchten Verstorbenen ausmachte, bot sich ein komplett anderes Bild: „Deren Lungen schauten fast normal aus, allerdings waren die Auskleidung der Lungenbläschen massiv mit einer enormen Menge an Virus belastet“, sagt Mertz. Diese Frauen und Männer waren recht rasch nach der Einlieferung ins Spital gestorben. Die festgestellte Todesursache war bei beiden Gruppen Atmungsversagen, in manchen Fällen gepaart mit Multiorganversagen.

Dass es zwei zeitliche Peaks der Sterblichkeit bei schweren Covid-19-Verläufen gibt, deckt sich mit den Studienergebnissen anderer Arbeitsgruppen. Nach einer Untersuchung in Frankreich sterben etwa 15% sofort sofort nach Einlieferung ins KH (1 Tag), andere (85%) nach im Durchschnitt 13,2 Tagen.

Zuerst dachten die Schweizer Pathologen, dass mit ihrem Befund irgendetwas nicht stimmen könne. Dann entschlossen sie sich, die Aktivität der Immunabwehr in den Lungenproben zu untersuchen. Das ist schwierig, weil die Gewebe nach der Präparation zur Haltbarmachung mit Chemikalien behandelt werden, die die Proteine im Gewebe, aber auch Nukleinsäuren verändern und schädigen können. Mertz Team gelang es trotzdem, aus den meisten Proben Boten-RNA zu isolieren. Sie untersuchten, welche – hauptsächlich mit der Immunreaktion in Zusammenhang stehende – (insgesamt 400) Gene bei den Covid-19-Patienten zum Zeitpunkt ihres Todes aktiv waren.

„Von dem, was wir hier an den Toten beobachten, sollen möglichst schnell viele andere Menschen erfahren, denn es wird für den Umgang mit der Pandemie von Nutzen sein.“ (Kirsten Mertz)

„Als wir das Ergebnis sahen, waren wir sehr überrascht“, sagt Mertz. Denn auch das Muster der Genaktivierung teilte sich deutlich in zwei Cluster auf. Bei der einen Gruppe (kaum sichtbare Lungenschäden, viel Virus im Gewebe, früher Tod nach Krankheitsbeginn) waren im Lungengewebe die „interferon stimulated genes“ (ISG) sehr stark aktiv (ISG-high). Bei der anderen Patientengruppe (Lunge extrem geschädigt, kaum Virus im Gewebe, dafür aktivierte Immunzellen und winzige Blutgerinnsel) waren die ISGs kaum aktiv (ISG-low).

„Mit“ dem, „an“ dem und „durch“ das Virus sterben

Kirsten Mertz diskutierte ihre Beobachtungen mit Kollegen und anderen Experten weltweit. Dabei beschäftigte sie vor allem die Frage: woran sterben die Infizierten eigentlich? Bei der Patientengruppe, die spät im Krankheitsverlauf stirbt, ist die Sache relativ eindeutig. „Auch wenn kaum noch Virus da ist, sind die Schädigungen der Lungen so massiv, dass der lebensnotwendige Gasaustausch nicht mehr funktioniert, der Körper bekommt nicht mehr genügend Sauerstoff“, sagt Mertz. Der Patient stirbt an akutem Lungenversagen. Diese ISG-low Patienten haben nach dem Tod sehr wenig oder sogar kein Virus mehr in der Lunge. „Diese Patienten sind möglicherweise an der überschießenden Immunreaktion gegen das Virus gestorben, also an den Folgen der Infektion“, erklärt die Schweizer Pathologin.

Doch was ist mit den Patienten, die recht schnell nach der Einlieferung sterben? Offenbar schaffe das Immunsystem der Betroffenen es nicht, das Virus früh zu kontrollieren, sodass sich Sars-CoV-2 massiv im Körper ausbreiten könne, meint Mertz. „Ich vermute, diese Patienten sterben schlichtweg am Virus selbst, das den Körper allein durch seine massive Präsenz enorm belastet“, sagt Mertz. Durch die Vermehrung des Virus stürben beispielsweise die Zellen, die die Lungenbläschen von innen auskleiden und für den Gasaustausch unverzichtbar sind. „Also insgesamt sterben unserer Studie gemäss die ISG-high-Patienten früh in der Infektion mit Virus und direkt am Virus, und die ISG-low-Patienten spät in der Infektion, ohne Virus und (indirekt) am Virus“, so Mertz.

Zwei Krankheitsphasen bei Covid-19

Offenbar läuft die Krankheit in zwei Phasen ab. Wie stark sich das Virus nach der Ansteckung im Körper vermehren kann, variiert von Mensch zu Mensch. Das kann zum Beispiel damit zusammenhängen, welcher Virus-Dosis der Infizierte bei der Ansteckung ausgesetzt ist, aber auch mit individuellen Stärken und Schwächen der Immunabwehr. Die ISGs und andere Immunbotenstoffe gehen zwar in jedem Fall hoch. Der Betroffene kann aber früh sterben, wenn eine gewisse Virusmenge in der Lunge beziehungsweise im Körper überschritten wird. Bleibt der Infizierte am Leben, kommt in der zweiten Krankheitsphase die Immunantwort stärker in Gang, Immunzellen wandern massiv in die Lunge, die Komplement- und Gerinnungskaskade wird aktiviert, die Lunge entzündet sich, das Gewebe ist durch die Aktivität der Immunzellen stark geschädigt. Auch hier gibt es eine Belastungsgrenze. Ist die überschritten, versagen die Lungen und / oder andere Organe ihren Dienst, der Patient stirbt.

Lernen von den Toten

„Die Toten zeigen uns, dass eine Therapie auf die Person bzw. auf das Krankheitsstadium, in der sie sich befindet, zugeschnitten werden muss“, sagt Kirsten Mertz. Patienten, die sich in der ersten Krankheitsphase befänden und mit einer hohen Viruslast zu kämpfen haben, wird es helfen, mit antiviralen Medikamenten oder Antikörper-Präparaten gegen das Virus vorzugehen. Medikamente, die das Immunsystem bremsen, machen in dieser Phase, in der der Körper noch unmittelbar mit der Virusabwehr beschäftigt ist, eher keinen Sinn, könnten sogar kontraproduktiv sein. Wenn sich die Kranken aber schon in der zweiten Phase befinden, braucht es hingegen keine antiviralen Wirkstoffe mehr. Vielmehr sollte die Therapie jetzt die außer Kontrolle geratene Immunabwehr zügeln, zum Beispiel mit so genannten „Komplement-Inhibitoren“ die Entzündungskaskaden stoppen.

„Die Toten zeigen uns, dass eine Therapie auf die Person beziehungsweise auf das Krankheitsstadium, in der sie sich befindet, zugeschnitten werden muss.“ (Kirsten Mertz)

Im Klinikalltag wäre es also wichtig festzustellen, in welcher Phase sich der Erkrankte gerade befindet. Das ist schwierig, zumal sich jeder Mensch vom anderen unterscheidet, was die Genausstattung, die Infektionsgeschichte oder eventuelle Vorschädigungen der Lunge oder andere Organe anbetrifft. Dennoch ist Kirsten Mertz hoffnungsvoll. Schweizer Kollegen etwa entwickelten gerade ein Testverfahren, mit dem man ISG-Genprodukte (z. B. das Molekül CXCL10/IP10) auch im Blut nachweisen kann. Idealerweise könnte dann mit Hilfe eines einfachen Bluttests ermittelt werden, in welcher Krankheitsphase sich der Patient befindet und welche Therapie deswegen vorteilhaft wäre.

Mikrobiom der Toten

Noch an einem anderen wichtigen Punkt wirken sich Autopsie-Ergebnisse auf die Behandlungsstrategien von Covid-19 oder auch anderen Virusinfektionen aus. Das Team von Kirsten Mertz kann Mikroorganismen in Gewebeproben nachweisen, die bei der Obduktion entnommen und mit Formalin fixiert wurden – eine Mikrobiom-Analyse post mortem sozusagen. Gerade testen die Forscher archivierte Gewebeproben von Menschen, die an unterschiedlichen Infektionskrankheiten gestorben sind.

In den wenigsten Fällen sei ein Mensch gleichzeitig von zwei verschiedenen Viren infiziert, berichtet Mertz von ersten Ergebnissen. „Bei einer Ansteckung mit dem Grippe-Virus, finden wir jedoch bei allen Verstorbenen, eine bakterielle Infektion mit dem Bakterium Haemophilus Influenzae“. Bei Corona-Patienten dagegen sehe man solche bakteriellen Superinfektionen kaum, nur bei drei der 16 jetzt genau untersuchten Verstorbenen hatte sich ein Bakterium dazugesellt (Staphylococcus aureus oder Klebsiella aerogenes). „Das ist bemerkenswert und es stellt in Frage, ob es nötig ist, jedem Covid-19-Patienten ein Breitbandantibiotikum zu geben, wie es in der Anfangszeit der Pandemie üblich war.“

Quellen:

• Molecular profile of a killer – how COVID-19 autopsies help to understand the deadly new coronavirus disease. Nature Research Microbiology Community, 11. Oktober 2020
• Two distinct immunopathological profiles in autopsy lungs of COVID-19. Nature Communications, 8. Oktober 2020
• Estimating the burden of SARS-CoV-2 in France. Science, 10. Juli 2020